Evaluation non-invasive des Gliomes par Imagerie Résonance Magnétique : Effets des traitements anti-angiogéniques (Avastin) sur la microvascularisation et la microarchitecture tumorale et péritumorale - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2019

Non-invasive evaluation of Gliomas by Magnetic Resonance Imaging : Effects of anti-angiogenic treatments (Avastin) on tumor and peritumoral microvasculature and microarchitecture

Evaluation non-invasive des Gliomes par Imagerie Résonance Magnétique : Effets des traitements anti-angiogéniques (Avastin) sur la microvascularisation et la microarchitecture tumorale et péritumorale

Résumé

In neuro-oncology, the effects of anti-angiogenic treatments are not predictable, as observed in glioblastomas treated with Avastin. Only a minority of patients show a significant response to treatment. Conventional imaging modalities are not able to evaluate the efficiency in the early phase of the treatment. Thus, the challenge remains to find and to validate new biomarkers that are able to predict the early response to such therapies.The aim of this work is to develop and implement a preclinical multiparametric magnetic resonance imaging (MRI) protocol for the characterization and follow up of early microvascular and microstructural changes in the tumor and its peritumoral regions after treatment with Avastin. For this purpose, the quantification of the blood volume and Kmodel (an apparent coefficient that is related to the contrast agent (CA) uptake rate), and evaluation of brain microarchitecture by diffusion tensor imaging were developed and evaluated as biomarkers.The Rapid Steady State T1 (RSST1) method was initially developed for blood volume quantification in the absence of CA extravasation. In the first part of this thesis, we have implemented and adapted this MRI technique for the quantification of both blood volume and Kmodel in tumors where the CA extravasates. We developed a mathematical model for the RSST1 signals that accounts for the unidirectional bi-compartmental exchange of CA from the vascular towards the extravascular compartment. This development allows to the quantification of vascular parameters in a rat glioma model (C6). The results were confirmed using another MRI modality, the steady state magnetic susceptibility method, and quantitative histology.In the second part, we studied the sensitivity of the RSST1 method for the follow up of the glioma response to anti-angiogenic treatment under clinical conditions. In this study, the effect of Avastin treatment in a murine orthotopic U87 MG glioma model was analyzed. The RSST1 method demonstrated a high reproducibility in the blood volume quantification and a superior sensitivity in comparison to CA enhanced T1-weighted imaging (T1W-Gd-DOTA) for the detection and follow-up of the tumor response to Avastin, especially in early stages of tumor progression. Blood volume quantification by MRI was correlated to measures obtained by two-photon microscopy.In the last part of this thesis, we have studied the capacity of diffusion tensor imaging (DTI) coupled with FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) MRI and T1w-Gd-DOTA, to characterize tumor, peritumoral, and contralateral regions of the U87MG glioma model. We quantified DTI parameters before and during the invasion of tumor cells induced by Avastin in the peritumoral zone for different administration modes: intravenous and intratumoral via Convention-Enhanced Delivery. Therefore, the delineation of peritumoral regions for each tumor in an early stage was based on anatomical images, that took into account the individual tumor progression at later stages. Significant differences were detected for DTI parameters between the tumor, peritumoral, and contralateral regions and a different evolution of these parameters was noticed according to the Avastin injection mode.
En neuro-oncologie, les effets des traitements anti-angiogéniques utilisés pour inhiber la microvascularisation tumorale ne sont pas bien maîtrisés, comme dans le cas des glioblastomes traités par Avastin. Seulement une partie des patients montre une réponse significative au traitement. L’imagerie conventionnelle anatomique ne permet pas d’évaluer l’efficacité de ce traitement. Le défi est de trouver et valider des nouveaux biomarqueurs capables de prédire la réponse tumorale précocement. L’objectif principal de cette thèse est de développer et de mettre en place un protocole préclinique d’imagerie par résonance magnétique (IRM) multiparamétrique, qui est capable de caractériser et de suivre précocement l’évolution après traitement par l’Avastin : la microvascularisation et des microstructures dans la tumeur et sa région péritumorales. Dans ce but, la quantification du volume sanguin (VS), du Kmodel (i.e coefficient apparent d’accumulation de l’agent de contraste (AC)) et l’évaluation de la microarchitecture par la technique d’IRM de diffusion DTI ont été développées et évaluées comme biomarqueurs.Dans un premier temps, nous avons développé et mis en place la méthode Rapid Steady State T1 (RSST1) pour la quantification du VS et du Kmodel dans la tumeur où l’AC s’extravase. Cette technique a été développée initialement pour quantifier le volume sanguin en l’absence d’extravasation de l’AC. Le développement ainsi effectué durant ma thèse repose sur la modélisation du signal d’extravasation RSST1 par un modèle mathématique qui prend en compte l’échange bi-compartimental et unidirectionnel de l’AC du compartiment vasculaire vers le compartiment extravasculaire. Ce développement a permis de quantifier les paramètres vasculaires dans le cas du gliome C6 chez le rat. Les résultats ont été confirmés par d’autres modalités d’imagerie (Technique stationnaire de susceptibilité magnétique et par histologie).Dans un second temps, nous avons étudié la sensibilité de la méthode RSST1 pour le suivi de la réponse tumorale à traitement antiangiogénique dans des conditions proches de la clinique. Pour cette étude, le modèle du gliome humain U87 MG a été utilisé chez la souris sous traitement par Avastin. La méthode RSST1 s’est avérée reproductible pour la mesure du VS et plus sensible que l’imagerie pondérée T1 (avec injection du Gd-DOTA comme AC, T1w-Gd-DOTA) pour détecter et pour suivre la réponse tumorale à l’Avastin notamment à des stades précoces de la progression tumorale. Nos résultats concernant la mesure du VS ont été corrélés aux mesures effectuées par la microscopie à deux photons.Enfin, dans la dernière partie de cette thèse nous avons étudié la capacité de l’imagerie du tenseur de diffusion (DTI), couplée à l’IRM de type FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) et T1w-Gd-DOTA, pour caractériser les régions tumorales, péritumorales et controlatérales dans le modèle U87MG. La quantification des paramètres DTI nous a permis d’évaluer les changements des microstructures dans la région peritumorale avant et pendant l’invasion cellulaire provoquée par l’Avastin pour différents modes d’administration : intraveineux, intratumoral par convection-enhanced delivery. La délinéation des régions péritumorales a été basée sur les images anatomiques, mais nous avons aussi pris en compte la progression intrinsèque de chaque tumeur. Une différence significative des paramètres DTI a été détectée entre les régions tumorales, péritumorales et controlatérales et une évolution différente de ces paramètres a été constatée selon le mode d’injection de l’Avastin.
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Citer

Michel Sarraf. Evaluation non-invasive des Gliomes par Imagerie Résonance Magnétique : Effets des traitements anti-angiogéniques (Avastin) sur la microvascularisation et la microarchitecture tumorale et péritumorale. Imagerie médicale. Université Grenoble Alpes, 2019. Français. ⟨NNT : 2019GREAS040⟩. ⟨tel-02899427⟩
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