Study of pathogenic pathways involving innate immunity in spondyloarthritis
Etude des mécanismes pathogéniques impliquant l’immunité innée dans les spondyloarthrites
Résumé
Spondyloarthritis is a frequent and severe chronic inflammatory rheumatic disease that can lead to permanent joint damage which is difficult to predict. The mechanisms underlying the breakdown between a healthy state and the onset of spondyloarthritis are insufficiently understood. The most recent data show that intestinal dysbiosis and type 3 innate immunity play a key role in the development of this disease. In order to study this rupture of tolerance induced by bacterial agents, we studied reactive arthritis, a subgroup of spondyloarthritis triggered by a specific bacterial agent. The study of the SKG mouse model of Chlamydia-induced reactive arthritis allowed us to identify that macrophages are both involved in the development of TNF, IL-17- and IL-23-mediated arthritis and in the transport of Chlamydia from the genital tract to peripheral organs. This thesis highlights that the study of animal models leads to a better understanding of the mechanisms involved in chronic inflammatory rheumatic diseases. One of the major objectives of treatments in spondyloarthritis is to improve the function of the patient. In order to facilitate the study of this parameter in small animals, we propose a new innovative approach that allows to efficiently evaluate the functional impact, by limiting human interventions, using digital connected cages.It is still difficult to discriminate patients at risk of developing the most severe forms of SpA. The future will be to better identify these patients in order to propose a personalized therapeutic approach. In view of the involvement of innate immunity in these inflammatory rheumatic diseases, we studied the interest of serum calprotectin (S100A8/A9 protein), a biomarkers excreted by monocytes and neutrophils. We show that serum calprotectin is a biomarker of activity in early spondyloarthritis, providing indirect evidence of myeloid cell involvement in this disease. However, serum calprotectin fails to identify patients at risk of structural progression. We then studied this biomarker in neutrophil anti-cytoplasm antibody (ANCA) vasculitis, a neutrophil-mediated disease. We found that increased serum calprotectin levels during remission maintenance therapy is associated with the risk of a decline in renal function suggesting the potential interest of this biomarker in the follow-up of patients with ANCA vasculitis.In addition to joint damage, cardiac damage such as aortic valve disease and myocardial injury have been described in spondyloarthritis. Through a meta-analysis, we have shown that the prevalence of valvulopathy on echocardiography in axial spondyloarthritis is comparable to healthy subjects. However, there is an alteration of certain parameters in favor of a left ventricular diastolic dysfunction. The clinical significance remains to be clarified before proposing this examination in routine. Finally, in order to improve the management of patients with spondyloarthritis, we propose in this thesis a list of variables to be collected and reported systematically after the diagnosis and during the follow-up of axial spondyloarthritisin daily practice.
Les spondyloarthrites sont des rhumatismes inflammatoires chroniques fréquents et invalidants pouvant amener à des dommages articulaires définitifs difficilement prédictibles. Les mécanismes sous tendant la rupture entre un état sain et le déclenchement de la spondyloarthrite sont à ce jour insuffisamment compris. Les données les plus récentes démontrent que la dysbiose intestinale et l’immunité innée de type 3 occupent une place déterminante dans le développement de cette maladie. Afin d’apprécier cette rupture de tolérance induite par des agents bactériens, nous avons étudié l’arthrite réactionnelle, sous-groupe de spondyloarthrites déclenchées à la suite d’une infection par un agent bactérien spécifique. L’étude du modèle murin SKG d’arthrite réactionnelle induite par Chlamydia nous a permis d’identifier que les macrophages sont à la fois impliqués dans le développement de l’arthrite médiée par le TNF, IL-17 et IL-23 et dans le transport de Chlamydia du tractus génital vers des organes périphériques où l’infection peut persister. Ce travail de thèse met en lumière que l’étude des modèles animaux amène à une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu dans les rhumatismes inflammatoires chroniques. Un des objectifs majeurs des traitements dans la spondyloarthrite est d’améliorer la fonction du patient. Afin de faciliter l’étude de ce paramètre chez le petit animal nous proposons une nouvelle approche innovante qui permet d’évaluer efficacement le retentissement fonctionnel, en limitant les interventions humaines, grâce à des cages digitales connectées.Il est encore difficile à ce jour de discriminer les patients à risque de développer les formes les plus sévères de SpA. L’avenir sera de mieux identifier ces patients afin de proposer une approche thérapeutique personnalisée. Au vu de l’implication de l’immunité innée dans ces rhumatismes inflammatoires, nous avons étudié l’intérêt de la calprotectine sérique (protéine S100A8/A9), alarmine excrétés par les monocytes et neutrophiles. Nous montrons que la calprotectine sérique est un biomarqueur d’activité dans les spondyloarthrites débutantes, preuve indirecte de l’implication des cellules myéloïdes dans cette pathologie. Cependant la calprotectine sérique échoue à identifier les patients à risque de progression structurale. Nous avons ensuite étudié ce biomarqueur dans les vascularites à anticorps anti-cytoplasme (ANCA) des polynucléaires neutrophiles, pathologie médiée par le neutrophile. Il s’avère que l’augmentation des taux de la calprotectine sérique pendant le traitement de maintenance de la rémission est associé au risque de survenue d’un déclin de la fonction rénal suggérant l’intérêt potentiel de ce biomarqueur dans le suivi des patients atteint par une vascularite à ANCA.Outre l’atteinte articulaire, des atteintes cardiaques telles que des valvulopathies aortiques et des atteintes myocardiques sont rapportées dans les spondyloarthrites. A travers un travail de méta-analyse nous avons mis en évidence que la prévalence, en échographie trans-thoracique, des valvulopathies dans les spondyloarthrites axiales est comparable aux sujets sains. Il existe cependant une altération de certains paramètres en faveur d’une dysfonction ventriculaire gauche diastolique dont la signification clinique reste à préciser avant de proposer cet examen en routine. Enfin, en utilisant une approche fondée sur les preuves et un consensus d'experts, nous avons défini un ensemble de variables de base à collecter et à rapporter systématiquement après le diagnostic et pendant le suivi des spondyloarthrites axiales en pratique quotidienne.
Origine : Version validée par le jury (STAR)