Métabolisme des tumeurs : apport de la modélisation dans la compréhension de l'adaptabilité spatiotemporelle - Archive ouverte HAL Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2022

Tumour metabolism : modelling for understanding spatiotemporal adaptability

Métabolisme des tumeurs : apport de la modélisation dans la compréhension de l'adaptabilité spatiotemporelle

Pierre Jacquet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1215029
  • IdRef : 266967043

Résumé

The Warburg effect, often presented in the literature as an intrinsic metabolic feature of cancer, is the subject of much research to understand its origin. However, if this overproduction of lactic acid has been observed for a long time in tumours, it represents only a part of the metabolic states that can be adopted by cancer cells. The work carried out during this thesis aimed to provide some answers concerning the emergence of spatiotemporal heterogeneity in tumour energy metabolism. This problematic was addressed through an epistemological approach and through modelling by extending an existing model based on experimental data. The Warburg effect and associated terms such as aerobic glycolysis, the notion of metabolic switch or metabolic reprogramming are thus questioned through the differences in interpretation within the literature and by observing a semantic and conceptual drift of these terms since Otto Warburg's observations in 1956.The model developed is a hybrid model, a combination of discrete formalisms (taking into account autonomous cells and associated cellular processes) and continuous formalisms (metabolism, diffusion of substrates that define the environment - oxygen, glucose and lactate and acidity whose often neglected role is highlighted in this thesis). It allows the simulation, in 2D (and 3D), of a tumour spheroid composed of thousands of cells with their own characteristics. The spheroid is a classically studied experimental model which is used here as a reference and studied in parallel within our team using cells from gliomas. The model allows us to highlight, through several simulations, the consequences on the tumour tissue of variations in the environment (passive depletion of substrates, cyclic hypoxia, acid shocks or glucose deprivation) and thus to provide a new understanding of the regulation of metabolism.The results obtained highlight the importance of the pyruvate-lactate pair in the regulation of energy pathways in tumour metabolism. The integration of the influence of acidity in the model, based on recent experimental observations, shows that it is a key factor in the regulation of these energy pathways. Thus, the respiration/fermentation dichotomy classically presented in the literature is not relevant, as cells modulate the proportion of these two modes of energy production in a continuous, progressive and spatially heterogeneous manner, as opposed to a rapid and irreversible switch. In addition, a form of cooperation between cells has emerged that can be likened to the reverse Warburg effect. As a result, the Warburg effect is not a universal feature of tumour metabolism, but a contextual and transient metabolic manifestation. The metabolic landscape of the cell-environment system then dynamically determines the ability of cells to survive external conditions and epigenetic regulations modulate their potential to move within this landscape. Without ruling out the important role of genetic mutations within tumour cells, the results show that they are not systematically necessary for the emergence of extreme and/or pathologically characterised metabolic modes. This work provides new ways of approaching the question of metabolism in order to adopt, in the future, therapeutic strategies adapted not only to the tissue specificities of each patient, but also to think of a tumour as a complex ecosystem that is not limited to its genetic variety.
L'effet Warburg souvent présenté dans la littérature comme une caractéristique métabolique intrinsèque du cancer fait l'objet de nombreuses recherches pour comprendre son origine. Pourtant, si cette surproduction d'acide lactique est observée depuis longtemps au sein des tumeurs, elle ne représente qu'une partie des états métaboliques adoptables et adoptés par les cellules cancéreuses. Le travail réalisé pendant cette thèse a eu pour objectif d’apporter des éléments de réponse concernant l'émergence de l'hétérogénéité spatiotemporelle du métabolisme énergétique tumorale. Cette problématique a été abordée au travers d'une approche épistémologique et par la modélisation en étendant un modèle existant fondé sur des données expérimentales. L'effet Warburg et les termes associés comme la glycolyse aérobie, la notion de switch métabolique ou de reprogrammation métabolique sont ainsi remis en question au travers des différences d'interprétation au sein de la littérature et en observant une dérive sémantique et conceptuelle de ces termes depuis les observations d'Otto Warburg en 1956.Le modèle développé est un modèle hybride, combinaison de formalismes discrets (prise en compte de cellules autonomes et des processus cellulaires associés) et continus (métabolisme, diffusions des substrats qui définissent l'environnement - oxygène, glucose et lactate et l'acidité dont le rôle souvent négligé est mis en lumière dans cette thèse). Il permet de simuler, en 2D (et 3D), un sphéroïde tumoral composé de milliers de cellules ayant leurs caractéristiques propres. Le sphéroïde est un modèle expérimental classiquement étudié qui sert ici de référence et étudié en parallèle au sein de notre équipe à partir de cellules issues de gliomes. Le modèle permet de mettre en évidence au travers de plusieurs simulations, les conséquences sur le tissu tumoral des variations de l'environnement (déplétions passives des substrats, hypoxie cyclique, chocs acides ou déprivation de glucose) et d'apporter ainsi une nouvelle compréhension sur la régulation du métabolisme.Les résultats obtenus mettent tout d’abord en avant l'importance du couple pyruvate-lactate dans la régulation des voies énergétiques du métabolisme tumoral. L'intégration de l’influence de l’acidité dans le modèle, fondée sur des observations expérimentales récentes, montre qu’elle est un facteur clé de la régulation de ces voies énergétiques. Ainsi la dichotomie respiration/fermentation classiquement présentée dans la littérature n'a pas lieu d'être, les cellules modulant la proportion de ces deux modes de production d'énergie de manière continue, progressive et spatialement hétérogène, à l’opposé d’une bascule rapide et irréversible. De plus, il a émergé une forme de coopération entre cellules pouvant s'apparenter à l'effet Warburg inverse. Il en résulte que l’effet Warburg n'est finalement pas une caractéristique universelle du métabolisme tumoral, mais une manifestation métabolique contextuelle et transitoire. Le paysage métabolique du système cellule-environnement détermine alors dynamiquement la capacité des cellules à survivre aux conditions extérieures et les régulations épigénétiques modulent leur potentiel de déplacement au sein de ce paysage. Sans écarter le rôle important des mutations génétiques au sein des cellules tumorales, les résultats montrent qu'elles ne sont pas systématiquement nécessaires pour faire émerger des modes métaboliques extrêmes et/ou caractérisés comme pathologiques. Ce travail apporte de nouvelles manières d'aborder la question du métabolisme afin d'adopter plus tard, des stratégies thérapeutiques adaptées non seulement aux spécificités tissulaires de chaque patient, mais également de penser une tumeur comme un écosystème complexe ne se limitant pas à sa variété génétique.
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Origine : Version validée par le jury (STAR)

Dates et versions

tel-03937196 , version 1 (13-01-2023)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03937196 , version 1

Citer

Pierre Jacquet. Métabolisme des tumeurs : apport de la modélisation dans la compréhension de l'adaptabilité spatiotemporelle. Cancer. Université Grenoble Alpes [2020-..], 2022. Français. ⟨NNT : 2022GRALS025⟩. ⟨tel-03937196⟩
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