a proliferation inducing ligand as a neuroregenerative treatment in multiple sclerosis
a proliferation inducing ligand comme traitement neuro-régénérateur dans la sclérose en plaques
Résumé
Multiple Sclerosis is an autoimmune demyelinating disorder which affects approximately 2.8 million people globally. 80% of the people with MS begin with a relapsing-remitting form of the disorder and approximately 85% of them advance into the secondary progressive form of the disorder. This results in a decline in brain functioning over the years due to a failure of spontaneous repair in the central nervous system (CNS). This occurs due to the formation of a glial scar around the lesion sites, as it happens in case of any kind of CNS injury, to protect the area from further influx of immune cells and extensive damage. The glial scar has best been demonstrated in animal models of spinal cord injury. One of the major factors involved in the formation of the glial scar are chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs), produced in excess by reactive astrocytes in response to the injury. They consist of a protein core attached to glycosaminoglycan side chains (GAGs) which vary in the number and pattern of sulfation. CSPGs interact with receptors from protein tyrosine phosphatase receptor family (PTPR) and nogo receptor family, to hinder axon guidance and also affect maturation of oligodendrocytes. These interactions have been shown to be blocked by a proliferation inducing ligand (APRIL), which has previously been identified in our lab as a natural ligand of CSPGs. In this study, we explore the effect of CSPGs have on different functions on different types of cells and how APRIL’s inhibition of CSPG-receptor interactions help mitigate said effect. This includes in vitro experiments like neurite outgrowth, oligodendrocyte differentiation and nanofiber assays using both mouse primary cell cultures and human iPSC-derived cells and ex-vivo myelination assays using mouse cerebellar slices. Besides the full-length Fc tagged APRIL used in our experiments, we also describe here a novel peptide derived from APRIL, which is still able to interact with CS-GAGs and displays similar effect to that of the full-length protein. We demonstrate the ability of this much smaller peptide to block CSPG inhibition of neuronal growth, oligodendroglial maturation and a nanofiber assay to assess the effect on myelination.
La sclérose en plaques est une maladie auto-immune démyélinisante qui affecte environ 2,8 millions de personnes dans le monde. 80% des personnes atteintes de SEP commencent par une forme récurrente-rémittente de la maladie et environ 85% d'entre elles évoluent vers la forme progressive secondaire. Cela entraîne un déclin de la fonction cérébrale au fil des années en raison d'un défaut de réparation spontanée dans le système nerveux central (SNC). Ceci est dû à la formation d'une cicatrice gliale autour des sites de lésion, comme cela se produit dans le cas de toute blessure du SNC, pour protéger la zone contre l'afflux supplémentaire de cellules immunitaires et des dommages étendus. La cicatrice gliale a été mieux démontrée dans les modèles animaux de lésion de la moelle épinière. L'un des principaux facteurs impliqués dans la formation de la cicatrice gliale sont les protéoglycanes à sulfate de chondroïtine (CSPGs), produits en excès par les astrocytes réactifs en réponse à la blessure. Ils sont composés d'un noyau protéique attaché à des chaînes latérales de glycosaminoglycane (GAG) qui varient en nombre et en motif de sulfatation. Les CSPGs interagissent avec des récepteurs de la famille des récepteurs à phosphatase tyrosine protéine (PTPR) et de la famille des récepteurs nogo, pour entraver la guidance des axones et également affecter la maturation des oligodendrocytes. Ces interactions ont été montrées pour être bloquées par un ligand inducteur de prolifération (APRIL), qui a été précédemment identifié dans notre laboratoire comme un ligand naturel des CSPGs. Dans cette étude, nous explorons l'effet des CSPGs sur différentes fonctions sur différents types de cellules et comment l'inhibition d'APRIL des interactions récepteur-CSPG aide à atténuer cet effet. Cela inclut des expériences in vitro comme la croissance des neurites, la différenciation des oligodendrocytes et des essais de nanofibres utilisant à la fois des cultures cellulaires primaires de souris et des cellules dérivées d'iPSC humains ainsi que des essais de myélinisation exvivo utilisant des tranches de cervelet de souris. Outre l'APRIL complet étiqueté Fc utilisé dans nos expériences, nous décrivons également ici un nouveau peptide dérivé d'APRIL, qui est toujours capable d'interagir avec les CS-GAGs et présente un effet similaire à celui de la protéine complète. Nous démontrons la capacité de ce peptide beaucoup plus petit à bloquer l'inhibition des CSPGs de la croissance neuronale, de la maturation oligodendrogliale et d'un essai de nanofibre pour évaluer l'effet sur la myélinisation.
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