Mutations in CFAP43 and CFAP44 cause male infertility and flagellum defects in $Trypanosoma$ and human.
2 Laboratoire de Génétique Chromosomique [CHU de Grenoble]
3 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
4 Department of Genetics, Reproductive Biomedicine Research Center, Royan Institute for Reproductive Biomedicine, ACER, Tehran, 16635-148, Iran.
5 Polyclinique les Jasmins [Tunis]
6 TIMC-IMAG-BCM - Biologie Computationnelle et Mathématique
7 LCBM - UMR 5249 - Laboratoire de Chimie et Biologie des Métaux
8 Department of Andrology, Reproductive Biomedicine Research Center, Royan Institute for Reproductive Biomedicine, ACECR, Tehran, 16635-148, Iran.
9 Department of Reproductive Biology and Spermiology-CECOS Lille, University Medical Center, Lille, 59037, France.
10 GQG - Gamétogenèse et Qualité du Gamète - ULR 4308
11 IG - Institut de Génomique d'Evry
12 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
13 CEPH - Centre d'Etude du Polymorphisme Humain
14 CHU de Grenoble, UF de Biologie de la procréation, 38000, Grenoble, France.
15 TIMC-IMAG-DyCTiM2 - Dynamiques Cellulaire et Tissulaire - Interdisciplinarité, Modélisation & Microscopie
16 Department of Genetic Medicine and Development [Geneva]
17 MFP - Microbiologie Fondamentale et Pathogénicité
18 Bordeaux INP - Institut Polytechnique de Bordeaux
19 IC UM3 (UMR 8104 / U1016) - Institut Cochin
20 UPD5 Médecine - Université Paris Descartes - Faculté de Médecine
21 CHU de Grenoble UF de Biochimie Génétique et Moléculaire, 38000, Grenoble, France.
22 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
23 Laboratoire d'Histologie Embryologie - Biologie de la Reproduction
24 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
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Résumé
Spermatogenesis defects concern millions of men worldwide, yet the vast majority remains undiagnosed. Here we report men with primary infertility due to multiple morphological abnormalities of the sperm flagella with severe disorganization of the sperm axoneme, a microtubule-based structure highly conserved throughout evolution. Whole-exome sequencing was performed on 78 patients allowing the identification of 22 men with bi-allelic mutations in DNAH1 (n = 6), CFAP43 (n = 10), and CFAP44 (n = 6). CRISPR/Cas9 created homozygous CFAP43/44 male mice that were infertile and presented severe flagellar defects confirming the human genetic results. Immunoelectron and stimulated-emission-depletion microscopy performed on CFAP43 and CFAP44 orthologs in $Trypanosoma\ brucei$ evidenced that both proteins are located between the doublet microtubules 5 and 6 and the paraflagellar rod. Overall, we demonstrate that CFAP43 and CFAP44 have a similar structure with a unique axonemal localization and are necessary to produce functional flagella in species ranging from $Trypanosoma$ to human.