Excess of de novo variants in genes involved in chromatin remodelling in patients with marfanoid habitus and intellectual disability
2 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
3 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
4 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
5 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
6 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
7 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
8 CHRU Nancy - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Nancy
9 Centre Hospitalier Universitaire [Rennes]
10 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
11 CHRU Montpellier - Centre Hospitalier Régional Universitaire [Montpellier]
12 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
13 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
14 Hôpital Robert Debré Paris
15 HCL - Hospices Civils de Lyon
16 CHU de Martinique - Centre Hospitalier Universitaire de Martinique [Fort-de-France, Martinique]
17 Hôpital Pierre Zobda-Quitman [CHU de la Martinique]
18 Centre hospitalier territorial Gaston-Bourret [Nouméa]
19 CHU Rouen
20 CHU Reims - Hôpital universitaire Robert Debré [Reims]
21 HERVI - EA 3801 - Hémostase et Remodelage Vasculaire Post-Ischémie
22 MMG - Marseille medical genetics - Centre de génétique médicale de Marseille
23 AP-HP - Hôpital Bichat - Claude Bernard [Paris]
24 CNRGH - Centre National de Recherche en Génomique Humaine
25 JACOB - Institut de Biologie François JACOB
26 Université Paris-Saclay
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Résumé
Purpose Marfanoid habitus (MH) combined with intellectual disability (ID) (MHID) is a clinically and genetically heterogeneous presentation. The combination of array CGH and targeted sequencing of genes responsible for Marfan or Lujan–Fryns syndrome explain no more than 20% of subjects. Methods To further decipher the genetic basis of MHID, we performed exome sequencing on a combination of trio-based (33 subjects) or single probands (31 subjects), of which 61 were sporadic. Results We identified eight genes with de novo variants (DNVs) in at least two unrelated individuals ( ARID1B, ATP1A1, DLG4, EHMT1, NFIX, NSD1, NUP205 and ZEB2 ). Using simulation models, we showed that five genes ( DLG4, NFIX, EHMT1, ZEB2 and ATP1A1 ) met conservative Bonferroni genomewide significance for an excess of the observed de novo point variants. Overall, at least one pathogenic or likely pathogenic variant was identified in 54.7% of subjects (35/64). These variants fell within 27 genes previously associated with Mendelian disorders, including NSD1 and NFIX , which are known to be mutated in overgrowth syndromes. Conclusion We demonstrated that DNVs were enriched in chromatin remodelling (p=2×10 −4 ) and genes regulated by the fragile X mental retardation protein (p=3×10 −8 ), highlighting overlapping genetic mechanisms between MHID and related neurodevelopmental disorders.
We demonstrated that DNVs were enriched in chromatin remodelling (p=2×10-4) and genes regulated by the fragile X mental retardation protein (p=3×10-8), highlighting overlapping genetic mechanisms between MHID and related neurodevelopmental disorders.