A framework to identify contributing genes in patients with Phelan-McDermid syndrome
2 GHFC (UMR_3571 / U-Pasteur_1) - Génétique humaine et fonctions cognitives - Human Genetics and Cognitive Functions
3 USPC - Université Sorbonne Paris Cité
4 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
5 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
6 CHU Trousseau [APHP]
7 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
8 AP-HP - Hôpital Cochin Broca Hôtel Dieu [Paris]
9 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
10 Laboratoire de cytogénétique (CHU de Dijon)
11 CHU Dijon
12 Département de génétique médicale [Hôpital de la Timone - APHM]
13 HCL - Hospices Civils de Lyon
14 Service de génétique [Hôpital Louis Pradel - HCL]
15 CHUGA - Centre Hospitalier Universitaire [CHU Grenoble]
16 Service de génétique médicale
17 Service de génétique médicale [Montpellier]
18 CHU Nîmes - Centre Hospitalier Universitaire de Nîmes
19 IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron [Pôle Chimie Balard]
20 Centre Hospitalier Métropole Savoie [Chambéry]
21 Service de génétique clinique [Rennes]
22 Hôpital Chubert
23 Service de génétique [Tours]
24 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
25 Service de psychopathologie de l'enfant et de l'adolescent
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Résumé
Phelan-McDermid syndrome (PMS) is characterized by a variety of clinical symptoms with heterogeneous degrees of severity, including intellectual disability (ID), absent or delayed speech, and autism spectrum disorders (ASD). It results from a deletion of the distal part of chromosome 22q13 that in most cases includes theSHANK3gene.SHANK3is considered a major gene for PMS, but the factors that modulate the severity of the syndrome remain largely unknown. In this study, we investigated 85 patients with different 22q13 rearrangements (78 deletions and 7 duplications). We first explored the clinical features associated with PMS, and provide evidence for frequent corpus callosum abnormalities in 28% of 35 patients with brain imaging data. We then mapped several candidate genomic regions at the 22q13 region associated with high risk of clinical features, and suggest a second locus at 22q13 associated with absence of speech. Finally, in some cases, we identified additional clinically relevant copy-number variants (CNVs) at loci associated with ASD, such as 16p11.2 and 15q11q13, which could modulate the severity of the syndrome. We also report an inheritedSHANK3deletion transmitted to five affected daughters by a mother without ID nor ASD, suggesting that some individuals could compensate for such mutations. In summary, we shed light on the genotype-phenotype relationship of patients with PMS, a step towards the identification of compensatory mechanisms for a better prognosis and possibly treatments of patients with neurodevelopmental disorders.
| Origine | Publication financée par une institution |
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