A Solve-RD ClinVar-based reanalysis of 1522 index cases from ERN-ITHACA reveals common pitfalls and misinterpretations in exome sequencing
2 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
3 BIST - Barcelona Institute of Science and Technology
4 Radboud University [Nijmegen]
5 The University of Edinburgh
6 UNISI - Università degli Studi di Siena = University of Siena
7 University of Manchester [Manchester]
8 GAD - Génétique des anomalies du développement (CTM UMR 1231)
9 FHU TRANSLAD (CHU de Dijon)
10 IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù = Bambino Gesù Children’s Hospital
11 MCGM - Manchester Centre for Genomic Medicine [Manchester, UK]
12 UB - Université de Bourgogne
13 Equipe GAD (LNC - U1231)
14 Eberhard Karls Universität Tübingen = University of Tübingen
15 RadboudUMC - Radboud University Medical Center [Nijmegen]
16 Universitätsklinikum Tübingen = University Hospital of Tuebingen
17 UK - Univerzita Karlova [Praha, Česká republika] = Charles University [Prague, Czech Republic] = Université Charles [Prague, Republique tchèque]
18 University Hospital Motol [Prague]
19 UvA - Universiteit van Amsterdam = University of Amsterdam
20 CHU Dijon - Centre Hospitalier Universitaire de Dijon - Hôpital François Mitterrand
21 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
22 Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM
23 HCL - Hospices Civils de Lyon
24 Centre de Référence des Anomalies du Développement - Service de Génétique [HCL, Lyon]
25 GAD - Génétique des anomalies du développement : GAD (CTM UMR 1231)
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Résumé
Purpose: Within the Solve-RD project (https://solve-rd.eu/), the European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies aimed to investigate whether a reanalysis of exomes from unsolved cases based on ClinVar annotations could establish additional diagnoses. We present the results of the "ClinVar low-hanging fruit" reanalysis, reasons for the failure of previous analyses, and lessons learned. Methods: Data from the first 3576 exomes (1522 probands and 2054 relatives) collected from European Reference Network for Intellectual disability, TeleHealth, Autism and Congenital Anomalies was reanalyzed by the Solve-RD consortium by evaluating for the presence of singlenucleotide variant, and small insertions and deletions already reported as (likely) pathogenic in ClinVar. Variants were filtered according to frequency, genotype, and mode of inheritance and reinterpreted. Results: We identified causal variants in 59 cases (3.9%), 50 of them also raised by other approaches and 9 leading to new diagnoses, highlighting interpretation challenges: variants in genes not known to be involved in human disease at the time of the first analysis, misleading genotypes, or variants undetected by local pipelines (variants in off-target regions, low quality filters, low allelic balance, or high frequency). Conclusion: The "ClinVar low-hanging fruit" analysis represents an effective, fast, and easy approach to recover causal variants from exome sequencing data, herewith contributing to the reduction of the diagnostic deadlock.
| Origine | Publication financée par une institution |
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