La soutenance de thèse de Tejaswini Kakunuri de l'équipe TIMC T-RAIG aura lieu lundi 4 décembre 2023 à 9h, sur le thème :

"A proliferation inducing ligand as a neuroregenerative treatment in Multiple Sclerosis"

Jury :

• M. Bertrand HUARD : Université Grenoble Alpes, Directeur de these
• M. Brahim NAIT OUMESMAR , INSERM délégation Ile-de-France, Rapporteur
• Mme Homaira NAWABI , INSERM délégation Auvergne-Rhône-Alpes, Examinatrice
• M. Rémy SADOUL , Université Grenoble Alpes, Examinateur
• Mme Tanja KUHLMANN , Westfälische Wilhelms-Univ. Münster, Examinatrice
• M. Peter PONSAERTS, Universiteit Antwerpen, Rapporteur

Encadrement :

• M. Bertrand HUARD : Université Grenoble Alpes, Directeur de these

  Résumé

La sclérose en plaques est une maladie auto-immune démyélinisante qui affecte environ 2,8 millions de personnes dans le monde. 80% des personnes atteintes de SEP commencent par une forme récurrente-rémittente de la maladie et environ 85% d'entre elles évoluent vers la forme progressive secondaire. Cela entraîne un déclin de la fonction cérébrale au fil des années en raison d'un défaut de réparation spontanée dans le système nerveux central (SNC). Ceci est dû à la formation d'une cicatrice gliale autour des sites de lésion, comme cela se produit dans le cas de toute blessure du SNC, pour protéger la zone contre l'afflux supplémentaire de cellules immunitaires et des dommages étendus. La cicatrice gliale a été mieux démontrée dans les modèles animaux de lésion de la moelle épinière. L'un des principaux facteurs impliqués dans la formation de la cicatrice gliale sont les protéoglycanes à sulfate de chondroïtine (CSPGs), produits en excès par les astrocytes réactifs en réponse à la blessure. Ils sont composés d'un noyau protéique attaché à des chaînes latérales de glycosaminoglycane (GAG) qui varient en nombre et en motif de sulfatation. Les CSPGs interagissent avec des récepteurs de la famille des récepteurs à phosphatase tyrosine protéine (PTPR) et de la famille des récepteurs nogo, pour entraver la guidance des axones et également affecter la maturation des oligodendrocytes. Ces interactions ont été montrées pour être bloquées par un ligand inducteur de prolifération (APRIL), qui a été précédemment identifié dans notre laboratoire comme un ligand naturel des CSPGs. Dans cette étude, nous explorons l'effet des CSPGs sur différentes fonctions sur différents types de cellules et comment l'inhibition d'APRIL des interactions récepteur-CSPG aide à atténuer cet effet. Cela inclut des expériences in vitro comme la croissance des neurites, la différenciation des oligodendrocytes et des essais de nanofibres utilisant à la fois des cultures cellulaires primaires de souris et des cellules dérivées d'iPSC humains ainsi que des essais de myélinisation ex-vivo utilisant des tranches de cervelet de souris. Outre l'APRIL complet étiqueté Fc utilisé dans nos expériences, nous décrivons également ici un nouveau peptide dérivé d'APRIL, qui est toujours capable d'interagir avec les CS-GAGs et présente un effet similaire à celui de la protéine complète. Nous démontrons la capacité de ce peptide beaucoup plus petit à bloquer l'inhibition des CSPGs de la croissance neuronale, de la maturation oligodendrogliale et d'un essai de nanofibre pour évaluer l'effet sur la myélinisation.