La soutenance de thèse de Florence Pittion aura lieu jeudi 23 octobre 2025 à 10h et portera sur le thème : 

« Analyse de médiation en haute dimension pour l’identification des mécanismes épigénétiques et immunitaires par lesquels les facteurs de risques du cancer du pancréas influencent l’issue de la maladie : du développement méthodologique à l’application aux données publiques »

Lieu : Auditorium IMAG, 150 place du Torrent, Domaine Universitaire, 38401 Saint Martin d'Hères

La soutenance se fera en français.

Composition du jury :

• Yuna BLUM, Chargée de recherche, Institut de Génétique & Développement de Rennes, rapportrice
• Franck PICARD, Directeur de recherche, Laboratoire de Biologie et Modélisation de la Cellule,rapporteur
• Magali RICHARD, Chargée de recherche, Laboratoire d'Informatique de Grenoble, directrice
• Adeline LECLERCQ-SAMSON, Professeure des universités, Université Grenoble Alpes, examinatrice
• Vivian VIALLON, Maitre de conférences, Université Claude Bernard Lyon 1, examinateur
• Julien THEVENON, Professeur des universités, Université Grenoble Alpes, examinateur
• Nelle VAROQUAUX, Chargée de recherche, laboratoire TIMC Grenoble , invitée

 Résumé en français :

Le cancer du pancréas est l’un des plus agressifs dans les pays occidentaux, avec un taux de mortalité particulièrement élevé. Ce phénomène s’explique en partie par un diagnostic souvent tardif et par l’apparition de résistances aux traitements actuels. L’origine et l’évolution des tumeurs cancéreuses sont des processus multifactoriels, influencés par des mécanismes génétiques, épigénétiques et métaboliques. Parmi les facteurs de risque établis, la consommation d’alcool et de tabac ainsi que l’obésité jouent un rôle majeur dans l’apparition du cancer du pancréas. De plus, l’exposition au tabac semble également influencer le pronostic des patients atteints de cette maladie.

Dans ce travail de thèse, nous cherchons à élucider les mécanismes reliant le tabagisme à la survie des patients atteints d’adénocarcinome du pancréas. Pour mieux comprendre et caractériser la relation entre le tabagisme et la survie des patients, nous nous intéressons en particulier à la méthylation de l'ADN, un processus épigénétique influençant l’expression des gènes, ainsi qu’à l’impact de l’infiltration immunitaire. Pour cela, nous avons mis en place une approche basée sur l’analyse de médiation sous plusieurs formes : univariée, en haute dimension et en série. L’analyse de médiation en haute dimension soulève de nombreux défis, tels que la correction des tests multiples, la gestion des effets de confusion, la causalité inverse et l’intégration de données multimodales. Nous ajoutons à cela le traitement des données de survie censurées. À ce jour, aucune approche optimale ne fait consensus afin de traiter pleinement ces complexités.

Dans ce contexte, la première partie de cette thèse a été consacrée à l’optimisation et à la diffusion d’une méthode de médiation en haute dimension développée au sein de notre équipe, la méthode HDMAX2. Nous avons amélioré sa polyvalence et facilité son utilisation en l’intégrant dans un package R ergonomique. Une collaboration a également été menée afin d’étendre son champ d’application.

Nous avons ensuite dans la seconde partie développé une méthode de médiation en haute dimension adaptée aux données de survie, en faisant évoluer HDMAX2 pour y intégrer un modèle de régression de survie dans la seconde étape de l’analyse. Après avoir validé cette approche par des simulations, nous l’avons appliquée à des jeux de données du cancer du pancréas pour étudier le lien entre exposition au tabac, méthylation de l’ADN, infiltration immunitaire et survie des patients.

Les travaux réalisés au cours de cette thèse apportent à la fois des contributions méthodologiques aux analyses de médiation en haute dimension, et une meilleure compréhensions des mécanismes sous-jacents au développement du cancer du pancréas.

 Résumé en anglais :

Pancreatic cancer is one of the most aggressive malignancies in Western countries, with a particularly high mortality rate. This is partly explained by often late diagnosis and the emergence of resistance to current treatments. The origin and progression of tumors are multifactorial processes, influenced by genetic, epigenetic, and metabolic mechanisms. Among the established risk factors, alcohol and tobacco consumption as well as obesity play major roles in the development of pancreatic cancer. Moreover, tobacco exposure also appears to affect the prognosis of patients with this disease.

In this doctoral work, we aim to elucidate the mechanisms linking smoking to survival in patients with pancreatic adenocarcinoma. To better understand and characterize the relationship between smoking and patient survival, we focus in particular on DNA methylation, an epigenetic process that influences gene expression, as well as on the impact of immune infiltration. To this end, we implemented an approach based on mediation analysis in several forms: univariate, high-dimensional, and serial. High-dimensional mediation analysis raises numerous challenges, such as multiple testing correction, confounding adjustment, reverse causation, and integration of multimodal data. Added to this is the handling of censored survival data. To date, no optimal approach has reached consensus for fully addressing these complexities.

In this context, the first part of the thesis was devoted to the refinement and dissemination of a high-dimensional mediation method developed within our team, the HDMAX2 method. We enhanced its flexibility and usability by integrating it into a user-friendly R package. A collaborative effort was also undertaken to extend its scope of application. In the second part, we developed a high-dimensional mediation method tailored to survival data by extending HDMAX2 to incorporate a survival regression model in the second stage of the analysis. After validating this approach through simulations, we applied it to pancreatic cancer datasets to investigate the relationships among tobacco exposure, DNA methylation, immune infiltration, and patient survival.

The work carried out during this thesis provides both methodological contributions to high-dimensional mediation analysis and a deeper understanding of the mechanisms underlying pancreatic cancer development.