Phenotypic spectrum and genomics of undiagnosed arthrogryposis multiplex congenita
Annie Laquerriere
(1)
,
Dana Jaber
(2)
,
Emanuela Abiusi
(2)
,
Jérome Maluenda
(2)
,
Dan Mejlachowicz
(3)
,
Alexandre Vivanti
(2)
,
Klaus Dieterich
(4, 5)
,
Radka Stoeva
(6)
,
Loic Quevarec
(7)
,
Flora Nolent
(8)
,
Valérie Biancalana
(9)
,
Philippe Latour
(10)
,
Damien Sternberg
(11, 12)
,
Yline Capri
(13)
,
Alain Verloes
(13)
,
Bettina Bessieres
(14, 15)
,
Laurence Loeuillet
(14, 16)
,
Tania Attie-Bitach
(17)
,
Jelena Martinovic
(18)
,
Sophie Blesson
(19)
,
Florence Petit
(20)
,
Claire Beneteau
(21)
,
Sandra Whalen
(22)
,
Florent Marguet
(23, 24)
,
Jerome Bouligand
(25)
,
Delphine Héron
(26)
,
Géraldine Viot
(27)
,
Jeanne Amiel
(17)
,
Daniel Amram
(28)
,
Céline Bellesme
(29)
,
Martine Bucourt
(30)
,
Laurence Faivre
(31)
,
Pierre-Simon Jouk
(32)
,
Suonavy Khung
(33)
,
Sabine Sigaudy
(34, 35)
,
Anne-Lise Delezoide
(33)
,
Alice Goldenberg
(36, 37)
,
Marie-Line Jacquemont
(38)
,
Laetitia Lambert
(39)
,
Valérie Layet
(40)
,
Stanislas Lyonnet
(17)
,
Arnold Munnich
(17)
,
Lionel van Maldergem
(41)
,
Juliette Piard
(41)
,
Fabien Guimiot
(33)
,
Pierre Landrieu
(42, 43)
,
Pascaline Letard
(44)
,
Fanny Pelluard
(45, 46)
,
Laurence Perrin
(47)
,
Marie-Hélène Saint-Frison
(33)
,
Haluk Topaloglu
(48)
,
Laetitia Trestard
(49)
,
Catherine Vincent-Delorme
(50)
,
Helge Amthor
(51)
,
Christine Barnerias
(14)
,
Alexandra Benachi
(18, 2)
,
Eric Bieth
(52)
,
Elise Boucher
,
Valerie Cormier-Daire
(17)
,
Andrée Delahaye-Duriez
(33)
,
Isabelle Desguerre
(14)
,
Bruno Eymard
(12, 26)
,
Christine Francannet
(53)
,
Sarah Grotto
(54)
,
Didier Lacombe
(55, 56)
,
Fanny Laffargue
(57, 58)
,
Marine Legendre
(59)
,
Dominique Martin-Coignard
(6)
,
André Megarbané
(60, 61)
,
Sandra Mercier
(21)
,
Mathilde Nizon
(62, 63)
,
Luc Rigonnot
(64)
,
Fabienne Prieur
(65)
,
Chloé Quelin
(66, 67)
,
Hanitra Ranjatoelina-Randrianaivo
,
Nicoletta Resta
(68)
,
Annick Toutain
(69, 70)
,
Helene Verhelst
(71)
,
Marie Vincent
(72)
,
Estelle Colin
(73)
,
Catherine Fallet-Bianco
(74)
,
Michèle Granier
(75)
,
Romulus Grigorescu
(22)
,
Julien Saada
(18)
,
Marie Gonzales
(22)
,
Anne Guiochon-Mantel
(76)
,
Jean-Louis Bessereau
(77)
,
Marcel Tawk
(78)
,
Ivo Gut
(79)
,
Cyril Gitiaux
(14)
,
Judith Melki
(29)
1
UNIROUEN UFR Santé -
UNIROUEN - UFR Santé
2 Université Paris-Saclay
3 LCE - Laboratoire de Cancérologie Expérimentale
4 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
5 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
6 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
7 IRSN/PSE-ENV/SRTE/LECO - Laboratoire d'écotoxicologie des radionucléides
8 IRBA - Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge]
9 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
10 HCL - Hospices Civils de Lyon
11 Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM
12 Institut de Myologie
13 Hôpital Robert Debré
14 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
15 UFR Médecine UPCité - UFR Médecine [Santé] - Université Paris Cité
16 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
17 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
18 AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart]
19 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
20 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 CHU Trousseau [APHP]
23 Département de Pathologie [CHU Rouen]
24 Neovasc - Team 4 NeoVasc - Region Team ERI 28 INSERM
25 PHYSENDO - Physiologie et physiopathologie endocriniennes
26 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
27 Clinique de la Muette
28 CHI Créteil
29 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
30 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
31 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
32 TIMC-BCM - Biologie Computationnelle et Modélisation
33 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
34 CHU Marseille
35 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
36 Service de Génétique [CHU Rouen]
37 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
38 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
39 V MANE Fils
40 Groupe Hospitalier du Havre
41 Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
42 Equipe Inserm U1163 - Molecular and pathophysiological bases of cognitive disorders
43 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
44 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
45 BaRITOn - Bordeaux Research In Translational Oncology [Bordeaux]
46 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
47 Département de génétique [Robert Debré]
48 Hacettepe University Children's Hospital
49 Clinique du Belvédère
50 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
51 END-ICAP - Handicap neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologies appliquées
52 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
53 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
54 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
55 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
56 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
57 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
58 CHU Clermont-Ferrand
59 Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux
60 LAU - Lebanese American University
61 Institut Jérôme Lejeune
62 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
63 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
64 Centre Hospitalier Sud Francilien
65 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
66 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
67 Hôpital Sud [CHU Rennes]
68 UNIBA - Università degli studi di Bari Aldo Moro = University of Bari Aldo Moro
69 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
70 Service de génétique [Tours]
71 Ghent University Hospital
72 Département de pédiatrie [CHU Nantes]
73 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
74 Département de pathologie et biologie cellulaire
75 Médecine néonatale
76 Service de Génétique Moléculaire Pharmacogénétique et Hormonologie [CHU Bicêtre]
77 INMG - Institut NeuroMyoGène
78 DHNS - Maladies et hormones du système nerveux
79 CRG - Centre for Genomic Regulation - Centre de Regulació Genòmica [Barcelona]
2 Université Paris-Saclay
3 LCE - Laboratoire de Cancérologie Expérimentale
4 GIN - [GIN] Grenoble Institut des Neurosciences
5 CRCT - Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
6 Centre Hospitalier Le Mans (CH Le Mans)
7 IRSN/PSE-ENV/SRTE/LECO - Laboratoire d'écotoxicologie des radionucléides
8 IRBA - Institut de Recherche Biomédicale des Armées [Brétigny-sur-Orge]
9 IGBMC - Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
10 HCL - Hospices Civils de Lyon
11 Centre de recherche en Myologie – U974 SU-INSERM
12 Institut de Myologie
13 Hôpital Robert Debré
14 Hôpital Necker - Enfants Malades [AP-HP]
15 UFR Médecine UPCité - UFR Médecine [Santé] - Université Paris Cité
16 UPD5 - Université Paris Descartes - Paris 5
17 Imagine - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques (IHU)
18 AP-HP - Hôpital Antoine Béclère [Clamart]
19 CHRU Tours - Centre Hospitalier Régional Universitaire de Tours
20 RADEME - Maladies RAres du DEveloppement embryonnaire et du MEtabolisme : du Phénotype au Génotype et à la Fonction - ULR 7364
21 CHU Nantes - Centre Hospitalier Universitaire de Nantes = Nantes University Hospital
22 CHU Trousseau [APHP]
23 Département de Pathologie [CHU Rouen]
24 Neovasc - Team 4 NeoVasc - Region Team ERI 28 INSERM
25 PHYSENDO - Physiologie et physiopathologie endocriniennes
26 CHU Pitié-Salpêtrière [AP-HP]
27 Clinique de la Muette
28 CHI Créteil
29 Hôpital Bicêtre [AP-HP, Le Kremlin-Bicêtre]
30 Hôpital Jean Verdier [AP-HP]
31 LNC - Lipides - Nutrition - Cancer [Dijon - U1231]
32 TIMC-BCM - Biologie Computationnelle et Modélisation
33 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
34 CHU Marseille
35 TIMONE - Hôpital de la Timone [CHU - APHM]
36 Service de Génétique [CHU Rouen]
37 GPMCND - Génomique et Médecine Personnalisée du Cancer et des Maladies Neuropsychiatriques
38 CHU La Réunion - Centre Hospitalier Universitaire de La Réunion
39 V MANE Fils
40 Groupe Hospitalier du Havre
41 Centre de génétique humaine [CHRU Besançon]
42 Equipe Inserm U1163 - Molecular and pathophysiological bases of cognitive disorders
43 IMAGINE - U1163 - Imagine - Institut des maladies génétiques
44 NeuroDiderot (UMR_S_1141 / U1141) - Maladies neurodéveloppementales et neurovasculaires
45 BaRITOn - Bordeaux Research In Translational Oncology [Bordeaux]
46 CHU Bordeaux - Centre Hospitalier Universitaire de Bordeaux
47 Département de génétique [Robert Debré]
48 Hacettepe University Children's Hospital
49 Clinique du Belvédère
50 CHRU Lille - Centre Hospitalier Régional Universitaire [CHU Lille]
51 END-ICAP - Handicap neuromusculaire : Physiopathologie, Biothérapie et Pharmacologies appliquées
52 CHU Toulouse - Centre Hospitalier Universitaire de Toulouse
53 CHU Estaing [Clermont-Ferrand]
54 AP-HP Hôpital universitaire Robert-Debré [Paris]
55 CHU de Bordeaux Pellegrin [Bordeaux]
56 U1211 INSERM/MRGM - Laboratoire Maladies Rares: Génétique et Métabolisme (Bordeaux)
57 AP-HP - Assistance publique - Hôpitaux de Paris (AP-HP)
58 CHU Clermont-Ferrand
59 Hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux
60 LAU - Lebanese American University
61 Institut Jérôme Lejeune
62 ITX - ITX - unité de recherche de l'institut du thorax
63 Service de génétique médicale - Unité de génétique clinique [Nantes]
64 Centre Hospitalier Sud Francilien
65 CHU ST-E - Centre Hospitalier Universitaire de Saint-Etienne [CHU Saint-Etienne]
66 Centre de référence Maladies Rares CLAD-Ouest [Rennes]
67 Hôpital Sud [CHU Rennes]
68 UNIBA - Università degli studi di Bari Aldo Moro = University of Bari Aldo Moro
69 iBraiN - Imaging, Brain & Neuropsychiatry
70 Service de génétique [Tours]
71 Ghent University Hospital
72 Département de pédiatrie [CHU Nantes]
73 CHU Angers - Centre Hospitalier Universitaire d'Angers
74 Département de pathologie et biologie cellulaire
75 Médecine néonatale
76 Service de Génétique Moléculaire Pharmacogénétique et Hormonologie [CHU Bicêtre]
77 INMG - Institut NeuroMyoGène
78 DHNS - Maladies et hormones du système nerveux
79 CRG - Centre for Genomic Regulation - Centre de Regulació Genòmica [Barcelona]
Loic Quevarec
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1246515
- IdHAL : loic-quevarec
- ORCID : 0000-0001-8431-432X
Valérie Biancalana
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1471319
- IdHAL : valerie-biancalana
- ORCID : 0000-0002-8988-5508
Elise Boucher
- Fonction : Auteur
Hanitra Ranjatoelina-Randrianaivo
- Fonction : Auteur
Annick Toutain
- Fonction : Auteur
- PersonId : 825028
- ORCID : 0000-0002-5999-5300
- IdRef : 08130871X
Anne Guiochon-Mantel
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1321977
- IdHAL : anne-guiochon-mantel
- ORCID : 0000-0003-1737-1409
Jean-Louis Bessereau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 766362
- IdHAL : jean-louis-bessereau
- ORCID : 0000-0002-3088-7621
Cyril Gitiaux
- Fonction : Auteur
- PersonId : 768767
- ORCID : 0000-0002-2190-6843
- IdRef : 110494709
Résumé
BACKGROUND: Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) is characterised by congenital joint contractures in two or more body areas. AMC exhibits wide phenotypic and genetic heterogeneity. Our goals were to improve the genetic diagnosis rates of AMC, to evaluate the added value of whole exome sequencing (WES) compared with targeted exome sequencing (TES) and to identify new genes in 315 unrelated undiagnosed AMC families. METHODS: Several genomic approaches were used including genetic mapping of disease loci in multiplex or consanguineous families, TES then WES. Sanger sequencing was performed to identify or validate variants. RESULTS: We achieved disease gene identification in 52.7% of AMC index patients including nine recently identified genes (CNTNAP1, MAGEL2, ADGRG6, ADCY6, GLDN, LGI4, LMOD3, UNC50 and SCN1A). Moreover, we identified pathogenic variants in ASXL3 and STAC3 expanding the phenotypes associated with these genes. The most frequent cause of AMC was a primary involvement of skeletal muscle (40%) followed by brain (22%). The most frequent mode of inheritance is autosomal recessive (66.3% of patients). In sporadic patients born to non-consanguineous parents (n=60), de novo dominant autosomal or X linked variants were observed in 30 of them (50%). CONCLUSION: New genes recently identified in AMC represent 21% of causing genes in our cohort. A high proportion of de novo variants were observed indicating that this mechanism plays a prominent part in this developmental disease. Our data showed the added value of WES when compared with TES due to the larger clinical spectrum of some disease genes than initially described and the identification of novel genes.
Domaines
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| Licence |
