A model of cell proliferation control networks: application to the simulation of epithelial homeostasis in 2D
Modèle de réseaux de contrôle de la prolifération cellulaire : application à la simulation de l'homéostasie d'un tissu épithélial stratifié en 2D
Résumé
The mechanisms controlling the homeostasis in a normal stratified epithelium are still not clear in vivo though many of them are now well characterised in vitro. Neither are the modifications of these controls misleading cells into a pathological behaviour. Computer simulation represents a powerful tool to investigate the complex field of cell proliferation regulation network. It provides huge computation capabilities to test hypotheses about redundant pathways and feedback loops that are now thought to be involved in cell growth and proliferation controls. Our approach develops a spatial representation of cells in 2D using the Voronoi graph and a model of cell growth, proliferation, differentiation and death controls. The Voronoi graph associates a polygon to every cell and the set of these polygons defines the tissue architecture. The model for cell growth, proliferation, differentiation and death regulation network includes intracellular (cyclins, Cyclin Dependent Kinases, Rb, CDKs inhibitors) and extracellular controls (growth and differentiation factors, integrins). This model, which integrates the spatial representation of cells, permits a quantitative modulation of the extracellular signals as a function of the cell neighbourhood during time dependent simulations. Thus, the characterisation of the modelled cells as Stem, Transit Amplifying or Committed cells is determined according to their molecular status (e.g. which protein is expressed, active, inhibited, etc...) at a given time. Our results show the role of CDK inhibitors (p15 and mainly p27) and of the ratio of growth and differentiation factors receptors in the G1 to S phase control. The 2D simulations illustrate the influence of the microenvironment and the patterning of stem cells on cell proliferation in basal layers of stratified epithelia and of differential adherence in keratinocytes differentiation and related upward migration.
Les mécanismes moléculaires et cellulaires contrôlant l'homéostasie dans un tissu normal ne sont pas complètement élucidés in vivo même si nombre d'entre eux sont connus in vitro. Ils présentent une telle complexité qu'on parle généralement de réseaux de contrôles. Les simulations sur ordinateur représentent un outil puissant pour étudier les réseaux de contrôle de la prolifération cellulaire. Elles possèdent une puissance de calcul permettant de tester des hypothèses, notamment sur les redondances et les retro contrôle que l'on suppose impliquées dans ces réseaux et d'observer les conséquences de modifications (e.g. mutations) dans un contexte in vivo dynamique simulé. Notre approche combine une représentation spatiale des cellules en 2D par le graphe de Voronoï et un modèle de vie cellulaire. Le graphe de Voronoï associe un polygone à chaque cellule et l'ensemble de ces polygones défini l'architecture du tissu. Le modèle des réseaux de régulation de la croissance, de prolifération, de différenciation et de mort cellulaire inclus des éléments intracellulaires (cyclines, Cyclin Dependent Kinases, pRb, inhibiteurs de CDK) et des éléments extracellulaires (récepteurs membranaires aux facteurs de prolifération, intégrines). L'intégration de la représentation spatiale des cellules permet une modulation quantitative des signaux extracellulaires en fonction du voisinage des cellules et une modélisation du mouvement des cellules dans le temps. Ainsi la caractérisation des cellules du modèle en tant que cellules souches, en transit ou bien engagées dans la différenciation est réalisée en fonction de leur statut moléculaire (e.g. quelle protéine est exprimée, active, inhibée, etc...) à un instant donné. Nos résultats montrent le rôle des inhibiteurs de CDKs (p15 et p27) et de la proportion des récepteurs aux facteurs de croissance et de différenciation (EGFr et TGF?) dans le contrôle du passage de G1 à S. Les simulations en 2D illustrent l'influence de l'environnement et du pattern des cellules souches sur la prolifération dans les couches basales des épithéliaux stratifiés et de l'adhérence différentielle lors de la différenciation et la migration des kératinocytes.