La soutenance de thèse de Maguy EL HAJJAR de l'équipe TIMC EPSP aura lieu lundi 26 juin à 13h30 sur le thème :

« Étude des modifications du métabolisme des hydrocarbures aromatiques polycycliques
en mélanges sur un modèle murin. »
 

Jury :

• Christine DEMEILLIERS, Maîtresse de conférences HDR, Université Grenoble Alpes, Directrice de thèse
• Anne MAÎTRE, Professeure des Universités - Praticienne hospitalière, Université Grenoble Alpes, Co-Directrice de thèse
   
• Brigitte LEMAGUERESSE-BATTISTONI, Directrice de recherche, INSERM, Rapporteure
• Nancy HOPF, Chargée de Recherche HDR, Institut Santé Travail de Lausanne, Rapporteure
• Stéphane REYNAUD, Professeur des Universités, Université Grenoble Alpes, Examinateur
• Lydie SPARFEL, Professeure des Universités, Université de Rennes1, Examinatrice

  Mots clés

Hydrocarbures aromatiques polycyliques ; Effet cocktail ; Benzo(a)pyrène ; Toxicocinétique ; Omiques

  Résumé

Les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP) sont des polluants environnementaux produits en mélanges complexes dont la composition varie selon la source d’émission. Les HAP à haut poids moléculaires (HPM) sont classés comme cancérigènes probables ou possibles pour l’homme par le Centre International de Recherche sur le Cancer (CIRC) et le benzo[a]pyrène (B[a]P) est le seul HAP classé comme cancérigène certain. Pour exercer leur effet cancérigène, les HAP doivent être métabolisés. La biosurveillance de l’exposition aux HAP qui est très importante pour estimer les risques sanitaires des populations se fait par l’analyse des métabolites urinaires des HAP. Cependant, par manque de données épidémiologiques, il n’existe pas des valeurs toxicologiques de référence (VTR) pour ces polluants. D’où l’importance des modèles animaux pour fixer ces VTR. Ainsi la question qui se pose : Comment choisir le bon protocole animal pour étudier la toxicocinétique des HAP en mélange? Est-ce que les facteurs génétiques et environnementaux peuvent impacter les résultats de ces études ?

Pour répondre à ces questions et pouvoir extrapoler nos résultats à l’homme, 2 protocoles animaux ont été réalisés avec des expositions réalistes (faibles doses, mélange réel, exposition courte ou répétée). Le premier consistait à exposer par gavage des rats Sprague Dawley (SD) à de faibles doses (0,02 et 0,2 mg.kg-1.J-1) de B[a]P seul ou inclus dans un mélange industriel de HAP (ajusté à 0,2 mg.kg-1.J-1 de B[a]P) 5 fois.semaine-1 pendant 10 semaines. Le deuxième consistait à exposer par gavage des rats Wistar (W) au B[a]P seul (0,2 mg.kg-1.J-1) ou inclus dans un mélange industriel de HAP (ajusté à 0,2 mg.kg-1.J-1 de B[a]P) pendant 4 jours. En plus du dosage des métabolites urinaires du B[a]P et des HAP à HPM, nous avons mis au point l’analyse des HAP et/ou de leurs métabolites dans le sang, les fèces et les organes (foie et reins) par HPLC-Fluo et GC-MSMS-NCI après différents types d’extraction selon les matrices et les composés.

Aucune différence dans la toxicocinétique du B[a]P n’a été trouvée avec les deux doses utilisées.
L’effet mélange ou l’effet cocktail était : augmentation de l’absorption du B[a]P, modification du métabolisme intestinal avec augmentation de la voie de bio-activation, diminution du métabolisme hépatique suite à une saturation/compétition enzymatique.
L’effet de l’exposition répétée pendant 10 semaines était : augmentation de l’absorption des HAP après exposition au B[a]P et au mélange de HAP sans modification du métabolisme intestinal, augmentation du métabolisme hépatique uniquement après exposition au B[a]P seul à faible dose (0,02 mg.kg-1.J-1).
La variabilité inter-souche entre les SD et les W a montré que l’absorption et le métabolisme intestinal du fluoranthène et du pyrène étaient identiques entre les 2 souches. Cependant, l’absorption des HAP à HPM était plus faible chez les SD avec un métabolisme intestinal du B[a]P orienté vers la voie de bio-activation. Le métabolisme hépatique était plus élevé chez les SD.
Une grande variabilité inter-individuelle était observée entre les rats W exposés au mélange de HAP au niveau de l’absorption intestinale des HAP à HPM et de leur métabolisme hépatique. Il existait des profils différents de formation des métabolites au niveau hépatique alors que le métabolisme intestinal était comparable entre les rats.
Le jeûne augmentait l’absorption du B[a]P mais le métabolisme intestinal et hépatique étaient diminués et/ou modifiés avec une augmentation de la voie de bio-activation.

Ce travail contribue à la réflexion sur le choix du modèle animal et des conditions d’exposition pour la détermination des VTR et l'évaluation des risques des populations dans un contexte de poly-expositions qui est beaucoup plus complexe qu’un simple effet additif.