T-RAIG

L'immunité humorale doit être ciblée dans les maladies autoimmunes. Récemment, trois nouvelles drogues dirigées contre les cellules B ont été approuvées pour leur usage clinique. De manière surprenante, aucune des trois ne cible directement les plasmocytes producteurs d'anticorps, laissant ces cellules chez les patients traités. Le but à long-terme de ce projet est d'identifier une/des cible(s) exprimées à la surface des plasmocytes permettant leur déplétion grâce à l'utilisation d'un anticorps cytotoxique. Notre ambition est de trouver des cibles dépendantes de l'environnement pouvant permettre un traitement spécifique de la maladie.
 

Financements en cours :
Société Française d’Hépatologie (AFEF)
LabEx GIMeD 

Responsables : Bertrand Huard / Nathalie Sturm / Diane Giovannini

Publications récentes sur la thématique :
1-Giovannini, D., A. Belbezier, A. Baillet, L. Bouillet, M. Kawano, C. Dumestre-Perard, G.Clavarino,J. Noble, J.-O. Pers, N. Sturm, and B. Huard. Heterogeneity of antibody secreting cells infiltrating autoimmune tissues. Front Immunol. 2023.
2-Huard B, Chemkhi Z, Giovannini D, Barre M, Baillet A, Cornec D, Harada K, Sturm N. Presence of ectopic germinal center in autoimmune hepatitis. Clin Immunol. 2024.
3-L. Baert, Z. Chemkhi, B. Manfroi, M. Mesples, L. David-Boudet, E. Col, K. Harada, B. Huard, N. Sturm. Differential pathways orchestrate plasma-cell infiltration in liver autoimmunity diseases. Liver International. 2025. 
4-B. Manfroi, Z. Chemkhi, L. Baert, T. Kakunuri, O. Micheau, R. Govers, H. Wajant, P. Schneider, N. Sturm and B. Huard. BCMA Signaling from the Golgi apparatus in B cells. BioRxiv. 2025.

L'excès d'inflammation dans les maladies autoimmunes neurodégénératives est à l'heure actuelle bien contrôlée par plusieurs drogues immunosuppressives hautement spécifiques. Néanmoins, des composés à action prorégénérative manquent terriblement à l'arsenal thérapeutique. Notre approche tissulaire chez les patients a permis de découvrir que notre molécule d'intérêt depuis de nombreuses années, a proliferation inducing ligand (APRIL), est un nouveau ligand des inhibiteurs naturels de réparation dans le système nerveux central, les chondroitin sulfate proteoglycans (CSPGs). Le but de ce projet est de tester si APRIL peut exercer une fonction antagoniste sur les CSPGs. Notre étude concerne la sclérose en plaques et la neurite optique.

Financements en cours :
France sclérose en plaques

Responsables : Bertrand Huard / Olivier Casez

Publications récentes sur la thématique
1-Ahmed MC, Kakunuri T, Peris L, Meffre D, Yilmaz EN, Grewing L, Guerrero-Gonzalez R, Manfroi B, Gout E, Vives R, Fitzgerald U, Schneider P, Jafarian-Tehrani M, KuhlmanT, Huard B. The inflammatory a proliferation inducing ligand antagonizes chondroitin sulfate proteoglycans to promote axonal growth and myelination. Brain Communications. 2025.

2-L. Ricciardi, F. Di Marco, M. Decrop, J. Di Stefano, T. Kakunuri, J. van Rijswijk, N. Vidas-Guscic, Y. El Ouaamari, A.A. Bufi, I. Van Spilbeeck, J. Van Audekerke, C. Faghel, E. Bartholomeus, E. Lion, N. Cools, S. Van Laere, I. Cicalini, V. De Laurenzi, U. FitzGerald, D. Pieragostino, B. Huard, P. Del Boccio, P. Ponsaerts, M. Verhoye, AAV-mediated delivery of a proliferation inducing ligand (APRIL) to cortical neurons limits inflammation and demyelination in the corpus callosum of the cuprizone mouse model, J. Neuroinflammation. 2025. 
3-B. Huard. Proneuroregenerative function of APRIL in the central nervous system, Neural Regeneration Research, 2026. In press.

Les maladies inflammatoires chroniques ne débutent probablement pas dans l'articulation mais au niveau des tissus barrières. Notre équipe développe des modèles murins, principalement le modèle SKG, afin de comprendre comment les interactions entre microbiotes, immunité des muqueuses et cellules immunitaires de type 3 conduisent à l'initiation des spondyloarthrites et du rhumatisme psoriasique. Développée par l'équipe du Pr Shimon Sakaguchi, pionnier de la découverte des lymphocytes T régulateurs (Treg), elle permet d'étudier les mécanismes de rupture de tolérance, le rôle du microbiote et les interactions entre immunité innée et adaptative.

Notre stratégie repose sur une recherche translationnelle alliant des méthodologies de cytométrie multiparamétrique, de transcriptomique et des modèles expérimentaux, en lien direct avec les cohortes cliniques de patients suivis au CHU Grenoble Alpes. Cette démarche s'appuie sur une approche multidisciplinaire intégrant immunologie, microbiologie et biochimie.

Axe intestin–articulation : les premiers événements immunitaires (Dalil Hannani)
L'intestin constitue probablement le premier site d'activation immunitaire dans les spondyloarthrites. Nous étudions comment la dysbiose intestinale, l'altération de la perméabilité digestive et l'activation de l'alarmine IL-33 favorisent la mise en place d'une immunité de type 3. Nos travaux montrent qu'une activation précoce des lymphocytes TRM et Th17 précède l'accumulation secondaire de cellules MAIT productrices d'IL-17 au niveau synovial, suggérant l'existence d'un véritable axe muqueuse-articulation. L'objectif est d'identifier les mécanismes responsables des phases précliniques de la maladie afin de développer des stratégies d'interception thérapeutique.

Axe peau–articulation : intercepter le rhumatisme psoriasique (Xavier Romand)
Le rhumatisme psoriasique représente une opportunité unique d'intervention avant l'apparition de lésions articulaires irréversibles. À partir de modèles combinant inflammation cutanée et arthrite, nous étudions les mécanismes reliant le psoriasis à l'inflammation articulaire. Nos travaux identifient une population originale de lymphocytes γδ T exprimant CD115 comme un acteur potentiel de cette transition. Nous développons des stratégies visant à cibler précocement ces cellules afin de prévenir la progression vers l'arthrite clinique. 

Dysbiose vaginale et rhumatisme (Bertrand Favier, Xavier Romand)
Si le microbiote intestinal est aujourd'hui reconnu comme un acteur majeur des spondyloarthrites, le rôle des autres microbiotes reste largement méconnu. Nous développons un programme original consacré à la dysbiose vaginale, en étudiant comment certaines modifications de la flore, notamment l'expansion de Gardnerella vaginalis, peuvent activer les voies inflammatoires IL-23/IL-17 et favoriser le développement d'une inflammation articulaire. Ce projet ouvre de nouvelles perspectives sur l'implication des microbiotes extra-intestinaux dans les maladies inflammatoires chroniques.

Sémiologie des modèles précliniques de maladies rhumatismales (Bertrand Favier)

Afin de mieux évaluer l’importance des mécanismes précoces de l’inflammation mis en jeux et la transposabilité vers la maladie humaine, nous affinons l’évaluation clinique de nos modèles de murins SKG. Par des collaborations nous contribuons à développer de nouvelles technologies d’imagerie, notamment la tomographie par contraste de phase de rayons X qui permet une résolution qui se rapproche de celle de l’histologie classique, et l’imagerie nucléaire à l’aide de nouveau marqueurs. Surtout nous utilisons la surveillance continue de l‘activité dans la cage d’hébergement (Home Cage Monitoring) afin de nous affranchir des biais liés aux tests fonctionnels et comportementaux classiques. Nous développons nos propres scripts d’exploration de ces données afin de les généraliser à d’autres modèles inflammatoires ou locomoteurs.

Les médiateurs de l'inflammation dans les maladies immunitaires (Laurence Bouillet, Marie-Hélène Paclet)
Les médiateurs solubles produits au cours de la réponse inflammatoire jouent un rôle majeur dans l'initiation, l'amplification et la résolution des maladies immunitaires. 
Les muqueuses et la peau sont des sites privilégiés de survenue des angiœdèmes, conséquences d'une augmentation transitoire de la perméabilité vasculaire. Notre équipe étudie le rôle central du système des kinines dans cette pathologie, en particulier les mécanismes par lesquels la bradykinine module la fonction de la cellule endothéliale vasculaire. Nous analysons également les interactions entre les cellules endothéliales, les péricytes, les cellules immunitaires – notamment les cellules dendritiques – et la matrice extracellulaire, afin de mieux comprendre les mécanismes responsables de l'œdème et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques

Notre équipe s’intéresse également notamment aux espèces réactives de l'oxygène (ROS) produites par les cellules myéloïdes (neutrophiles en particulier) dans les rhumatismes inflammatoires, où elles participent au contrôle de la polarisation immunitaire et à la réponse des lymphocytes T. 

Responsable : Athan Baillet

Collaborations :
Ces recherches sont conduites en étroite collaboration avec plusieurs équipes nationales et internationales. Les travaux sur l'immunité des muqueuses sont développés avec 
Félicie Costantino (Université Paris Saclay, INSERM UMR 1173). 
Frank Verhoeven (Université Marie et Louis Pasteur, UFR Santé, UMR1098. 
Francesco Ciccia (University of Campania Luigi Vanvitelli, Naples). 
Emmanuel Brun (STROBE, UGA
Alexis Boisat (LRB, UGA).

Publications récentes sur la thématique :
Baillet A et al. Serum biomarkers fail to predict response to adalimumab in axial spondyloarthritis: Results from discovery and validation cohorts. Joint Bone Spine. 2026;93:106055
Verhoeven F et al. IL-33 in Spondyloarthritis, the missing key. Autoimmun Rev. 2026;25:103953
Romand X et al. Serum calprotectin and renal function decline in ANCA-associated vasculitides: a post hoc analysis of MAINRITSAN trial. RMD Open. 2023;9:e003477.
Saut A et al. Serum calprotectin is a marker of disease activity in Giant cell arteritis. Autoimmun Rev. 2023;22:103469
Romand X, et al. Mediation of Interleukin-23 and Tumor Necrosis Factor-Driven Reactive Arthritis by Chlamydia-Infected Macrophages in SKG Mice. Arthritis Rheumatol. 2021;73:1200-1210.

Thèses en cours :
Aya Chamaa 
Alexis Bocquet
Nathan Aymard

Financements :
GIRCI – 60 k€
EUR CBS – 140 k€
GIRCI – 60 k€
DRCI - 70 k€

Société Francaise de Rhumatologie – 60 k€

Responsable : Dalil Hannani

Collaborateurs : Carole Fournier, Christophe Moinard, Jean-Luc Lenormand, Bertrand Favier, Christelle Corne, Eric Fontaine.

Le microbiote intestinal est désormais reconnu comme un acteur clé de la régulation de l'immunité systémique. En modulant le développement et les fonctions des cellules immunitaires, il influence profondément la réponse de l'hôte aux cancers ainsi que l'efficacité des immunothérapies. Comprendre les mécanismes qui sous-tendent ce dialogue complexe entre les microorganismes, le système immunitaire et la tumeur représente aujourd'hui un défi majeur pour l'immuno-oncologie.

Au sein de l'équipe T-RAIG, nos recherches visent à décrypter les interactions entre le microbiote intestinal et le système immunitaire afin d'identifier les mécanismes responsables de la réponse – ou de la résistance – aux immunothérapies anticancéreuses. Nous cherchons à comprendre comment les communautés microbiennes et leurs fonctions façonnent les réponses immunitaires, modulent le microenvironnement tumoral et influencent le devenir clinique des patients.

Pour répondre à ces questions, nous développons une approche intégrative associant immunologie, microbiologie, analyses multi-omiques et données cliniques. Cette stratégie permet d'explorer simultanément les caractéristiques du microbiote, les profils immunitaires et les paramètres moléculaires afin d'identifier des signatures biologiques robustes associées à la réponse thérapeutique.

L'identification de biomarqueurs prédictifs constitue un axe central de nos travaux. Notre objectif est de mieux stratifier les patients, d'anticiper leur réponse aux traitements et d'ouvrir la voie à une médecine de précision reposant sur l'intégration des données immunologiques et microbiennes. En parallèle, nous explorons les mécanismes pouvant être exploités pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler le microbiote ou les réponses immunitaires afin d'améliorer l'efficacité des immunothérapies, à l’aide de modèles précliniques murins ou d’intestins artificiels.

Nous développons notamment des stratégies nutritionnelles via des prébiotiques (existants ou innovants) afin d’optimiser le microbiote et in fine l’immunité de l’hôte, ou de lutter contre la cachexie. Nous développons également des stratégies de vectorisation et de ciblage thérapeutique des tumeurs, en combinaison à l’immunothérapie.

À l'interface entre recherche fondamentale et recherche clinique, nos travaux s'inscrivent dans une démarche translationnelle dont l'ambition est de transformer les connaissances acquises sur le dialogue microbiote/immunité en innovations diagnostiques et thérapeutiques au bénéfice des patients atteints de cancer.

Financements en cours : 
Société Française de Dermatologie, Ligue contre le Cancer, Fondation du Souffle et de la Santé Respiratoire, Roche, PEPR SAMS, projet TETRAE (région), CDP, Fondation UGA.

Collaborations : 
UMR MEDIS, INRAe Université Clermont-Auvergne 
Faculté des Sciences Pharmaceutiques, Genève
UMR Inserm 1073, Université Rouen
CarMeN – INSERM U1060/ INRAE U1397/ Université Lyon
Inserm | CRMBM UMR AMU CNRS 7339 Marseille
UMR-INSERM S1139, Paris
UMR INSERM UMR U1236, Rennes
Service de Biochimie, Hopital Cochin, Paris
Gerontopole (Saint Etienne)
Cambridge Immunology Network 
Université de Barcelone
Université de Tsukuba, Japon
French Gut

Publications marquantes dans la thématique :
Inulin prebiotic reinforces host cancer immunosurveillance via ɣδ T cell activation
Boucher E, Plazy C, Richard ML, Suau A, Mangin I, Cornet M, Aldebert D, Toussaint T and Hannani D. Frontiers in Immunology 2023

Inulin prebiotic protects against lethal Pseudomonas aeruginosa acute infection via γδ T cell activation
Boucher E, Plazy C, Le Gouellec A, Toussaint B, Hannani D. Nutrients, 2023

A novel inhibitor of the mitochondrial respiratory complex I with uncoupling properties exerts potent antitumor activity.
Al Assi A, Posty S, Lamarche F, Chebel A, Guitton J, Cottet-Rousselle C, Prudent R, Lafanechère L, Giraud S, Dallemagne P, Suzanne P, Verney A, Genestier L, Castets M, Fontaine E*, Billaud M*, Cordier-Bussat M*. Cell Death Dis. 2024 * Co-senior authorship

A new Plasmacytoid Dendritic Cell-based vaccine in combination with anti-PD1 expands the tumor-specific CD8+ T cells of lung cancer patients
Hannani D, Leplus E, Laurin D, Caulier B, Aspord C, Madelon N, Flin E, Brambilla C, Brambilla E, Toffart AC, Laulagnier K, Chaperot L, Plumas J. International Journal of Molecular Science 2023

Leveraging a powerful allogeneic dendritic cell line toward neoantigen-based cancer vaccines 
Hannani D, Leplus E, Laulagnier K, Chaperot L, Plumas J. Genes and Cancer 2023

Protein intake in cancer: Does it improve nutritional status and/or modify tumour response to chemotherapy?
Boutière M, Cottet-Rousselle C, Coppard C, Couturier K, Féart C, Couchet M, Corne C, Moinard C, Breuillard C. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2023

Microbiota-Derived Extracellular Vesicles Detected in Human Blood from Healthy Donors 
Schaack B, Hindré T, Quansah N, Hannani D, Mercier C, Laurin D. International Journal of Molecular Science 2022

Immune Checkpoint Inhibitor Rechallenge and Resumption: a Systematic Review.
Plazy C, Hannani D, Gobbini E. Curr Oncol Rep. 2022

What We Know So Far about the Metabolite-Mediated Microbiota-Intestinal Immunity Dialogue and How to Hear the Sound of This Crosstalk.
Caffaratti C, Plazy C, Mery G, Tidjani AR, Fiorini F, Thiroux S, Toussaint B, Hannani D*, Le Gouellec A*. Metabolites. 2021  * Co-senior authorship

Identification of a predictive metabolic signature of response to immune checkpoint inhibitors in non-small cell lung cancer: METABO-ICI clinical study protocol
Sannicolo S, Giaj Levrac M,d, Le Gouellec A, Aspord C, Boccard J, Chaperot L, Toussaint B, Moro-sibilot D, Hannani D*, Anne-Claire Toffart AC*.Respir Med and Res 2021   * Co-senior authorship

Dietary citrulline does not modify rat colon tumor response to chemotherapy, but failed to improve nutritional status.        
Breuillard C, Moinard C, Goron A, Neveux N, De Reviers A, Mazurak VC, Cynober L, Baracos VE. Clin Nutr. 2021

Prebiotic role of softwood hemicellulose in healthy mice model
Deloule V, Boisset C, Hannani D, Suau A, LeGouellec A, Chroboczek J, Botté C, Ya-mario-Botté Y, Chirat C, Toussaint B. J Functional Food 2020