La soutenance de thèse de Debbah Nagi (équipe MAGe) aura lieu lundi 25 novembre 2024 à 8h sur le thème :

« Modélisation et prédiction des variants de RyR1 »
 

Lieu : Amphithéâtre Supérieur Sud du bâtiment Jean Roget, Faculté de Médecine, Place du Commandant Nal, Domaine de la Merci, 38700 La Tronche

Le jury sera composé des membres suivants :

• Marie de Tayrac, Professeure des Universités - Praticienne Hospitalière, CHU de Rennes, Rapporteure
• Raphel Mourad, Maitre de Conférences, Université de Toulouse 3, Rapporteur
• Anne Lopes, Maitresse de Conférences Université Paris-Saclay, Examinatrice
• Ludovic Pelosi, Professeur des Universités, Université Grenoble Alpes, Examinateur

Résumé :

Cette thèse explore la prédiction de la pathogénicité des variants missense de la protéine RyR1, codée par le gène RYR1. RyR1 est une protéine essentielle impliquée dans la contraction musculaire squelettique. Les variants dans ce gène sont associés à un spectre de maladies musculaires rares qui peuvent varier en gravité, allant d'une faiblesse musculaire légère à des conditions potentiellement mortelles. Compte tenu de l'importance clinique de ces variants, un diagnostic précis est essentiel, mais RyR1 pose des défis uniques en raison de sa grande taille, de sa physiolgie, de sa structure complexe et de son grand nombre de variants difficiles à classifier, dont 92% sont qualifiés des Variants de Signification Inconnue (VUS). Ces VUS représentent un obstacle diagnostique majeur, car les études fonctionnelles pour chaque variant sont impraticables en raison des contraintes de ressources et de temps.

Ce travail s'attaque à ces défis en développant un modèle prédictif, RyR_RF basé sur l’apprentissage automatique, intégrant des données structurales et génétiques pour évaluer la pathogénicité des variants de RYR1. La recherche s’appuie sur les données structurales de RyR1 humain, prédites à l’aide de modélisation par homologie à partir de deux modèles de Cryo-Microscopie Électronique de haute résolution dans différentes conformations : Primée et Ouverte. Cela permet de capturer les informations complexes des variants protéiques à l’aide notamment d’une sélection de descripteurs pertinents, comme le ∆G et le ∆∆G par variant, conférant un pouvoir prédictif fort au modèle RyR_RF.

Les performances de RyR_RF ont ensuite été évaluées en le comparant à des outils tels qu'AlphaMissense, gMVP et REVEL, mettant en avant sa performance au niveau de l’état de l’art. Ce travail propose une solution unique pour résoudre les défis diagnostiques liés aux maladies associées à RYR1 à l’aide d’une nouvelle méthode pour prédire les variants missense, notamment les VUS, et ouvre de nouvelles perspectives pour le diagnostic dans les maladies rares, pour des cas spécifiques reliés à des protéines complexes comme RyR1.