La soutenance de thèse CIFRE de Alexandre Tronel (équipes TIMC : TrEE et SyNaBi | Entreprise Pelican Health) aura lieu vendredi 6 décembre 2024 à 14h sur le thème :

« Caractérisation du microbiome de l'intestin grêle humain par approche multi-omique et optimisation d'un dispositif médical de prélèvement in situ non-invasif »
 

Lieu : Amphithéâtre Inférieur Nord du bâtiment Jean Roget, Faculté de Médecine et Pharmacie de Grenoble, 23 avenue des Maquis du Grésivaudan, 38700 La Tronche

Le jury sera composé des membres suivants :

• Donald Martin, Professeur des Universités, UGA, Directeur de thèse
• Audrey Le Gouellec, Maître de conférence - Praticienne hospitalière, UGA, Co-directrice de thèse
• Stéphanie Blanquet-Diot, Professeure des Universités, Université Clermont Auvergne, Rapportrice
• Claire Janoir, Professeure des Universités, Université Paris-Saclay, Rapportrice
• Antonia Suau-Pernet, Professeure des Universités, Conservatoire national des arts et métiers, Examinatrice
• Philippe Seksik, Professeur des Universités - Praticien hospitalier, Sorbonne Université,Examinateur
• Muriel Cornet, Professeure des Universités - Praticienne hospitalière, UGA, Présidente du jury, Examinatrice

Résumé :

Le microbiome intestinal regroupe tous les microorganismes vivants ainsi que l’ensemble de leurs théâtres d’activités. Ce dernier possède un rôle essentiel dans la physiologie de l’hôte car il module des fonctions majeures telles que le métabolisme et l’immunité. De nombreux facteurs environnementaux, comme le gradient de dioxygène ou les sécrétions de l’hôte, modulent le microbiome intestinal et engendrent ainsi une stratification qualitative et quantitative le long du tractus digestif. Aujourd’hui, l’immense majorité des études sur le microbiome intestinal caractérisent le microbiome fécal, partiellement représentatif des parties supérieures de l’intestin. Le microbiome de l’intestin grêle (IG) reste encore peu caractérisé de par l’utilisation de méthodes d’échantillonnage invasives. Le développement de nouveaux dispositifs médicaux (DM) de prélèvement non-invasif ouvre la porte à de nouvelles études plus précises.

Ce travail a débuté par la mise en place des méthodes de métabolomique et de culturomique utilisées pour caractériser des échantillons biologiques humain. Parallèlement, le protocole de l’essai clinique « preuve de concept » DIGEST a été construit afin d’évaluer la sécurité et les performances du DM (objectif principal) développé par l’entreprise Pelican Health sur 15 sujets sains.

Lors de l’essai clinique, nous avons démontré la sécurité et les performances du DM. Le microbiome des échantillons d’IG et fécaux a été caractérisé par une approche multi-omique intégrant trois omiques : métagénomique, métabolomique et culturomique. Ainsi, nous avons montré des compositions bactériennes différentes entre les deux types d‘échantillon, avec une richesse et une alpha-diversité plus faible dans les échantillons d’IG, accompagné d’une variabilité interindividuelle plus importante. Les analyses de métabolomique non-ciblée ont démontré des métabolomes distincts entre les deux matrices, s’expliquant notamment par une abondance plus importante de certains acides biliaires ou acides aminés. Ces résultats ont été complétés par une analyses semi-ciblée de 37 métabolites d’intérêt et une analyse ciblée de 50 acides biliaires. Nous avons ainsi montré des différences significatives de concentration en fonction des matrices avec une abondance plus importante des acides biliaires dérivés de l’hôte et des acides aminés dans l’IG. Par ailleurs, le culturome de deux échantillons d’IG a été déterminé. Nous avons ainsi isolé et identifié 90 espèces bactériennes différentes, dont 4 potentielles nouvelles espèces.

En parallèle de l’essai clinique, nous avons travaillé sur l’optimisation du DM en intégrant une formulation de conservateurs permettant d’interpréter la composition microbienne d’une façon représentative grâce à la stabilisation du matériel génétique. Après avoir sélectionné des composés d’intérêt, la formulation a été testée sur une communauté microbienne et a montré son efficacité en bloquant l’évolution de la composition bactérienne au cours du temps.

Ainsi, ce travail a permis de proposer une première caractérisation du microbiome de l’IG collecté par un nouveau DM non-invasif sur 15 sujets sains. Nous avons montré l’immense intérêt d’étudier le microbiome de l’IG de par ses différences avec le microbiome fécal, puisqu’il semble apporter des informations complémentaires. A l’avenir, l’utilisation des DM non-invasifs pourrait permettre de cartographier le microbiome intestinal humain et ainsi augmenter les connaissances sur l’implication du microbiome dans les maladies (maladies métaboliques, inflammatoires, neurodégénératives, etc.). Elle devrait également faciliter le développement de solutions nutritionnelles et thérapeutiques visant ou utilisant le microbiome intestinal. A moyen terme, les applications cliniques des DM de collecte de liquide intestinal sont multiples et pourraient permettre, par exemple, le diagnostic et pronostic de certaines maladies comme le SIBO.