Adaptabilité Fongique

Ce projet s’articule autour de deux objectifs abordant à la fois la santé végétale et la santé humaine dans une perspective «One Health». Premièrement, il évalue la prévalence de la résistance croisée aux antifongiques azolés utilisés en médecine et en agriculture chez les espèces d'Aspergillus isolées dans des environnements agricoles à travers la France. Ensuite, il vise à adapter un test développé par ce groupe en mycologie médicale nommé «SensiFONG» aux agents pathogènes des plantes et aux différents modes d'action des fongicides, établissant ainsi la preuve de concept du test PhytoFONG. Ce test phénotypique rapide consiste à quantifier par fluorescence les modifications de la teneur en chitine des parois cellulaires induites par un fongicide chez les phytopathogènes après 16 heures d’incubation. Les isolats sensibles présentent des variations marquées de la fluorescence en réponse aux inhibiteurs de la biosynthèse de l’ergostérol et aux suractivateurs de la voie HOG par rapport aux témoins non traités, tandis que les isolats résistants ne montrent qu’une réponse faible, voire nulle (voir figure). Cette approche offre une alternative prometteuse aux tests actuels et pourrait contribuer à une détection plus rapide et automatisée de la résistance.

Ce projet est le 3ème projet ANR sur cette thématique et un 4ème (CandiBET) est en cours d’évaluation. Ces recherches visent à développer des inhibiteurs des protéines BET qui constitueraient en une nouvelle classe de médicaments antifongiques. Les protéines BET régulent l’expression des gènes par leur bromodomaines (BDs) extra-terminaux. Il existe peu d’homologie entre les BDs fongiques et humains suggérant la possibilité de trouver des inhibiteurs spécifiques des BDs fongiques. Ces projets se concentrent sur les trois Candida pathogènes classés prioritaires par l’OMS : C. albicans, C. glabrata et C. auris. Nos résultats, obtenus grâce à la collaboration avec les équipes Epigénétique translationnelle de l’IAB (J. Govin) et Infection virale et Cancer de l’IBS (C. Petosa) et une équipe californienne (Charles McKenna, University of Southern California), ont montré que les poches de liaison des BDs fongiques sont plus larges que leurs homologues humaines (voir figure). Ils ont également confirmé in vitro que l’effet antifongique des inhibiteurs BET est bien lié à l’inhibition spécifique des BDs.  Ainsi la modification d’inhibiteurs humains déjà développés comme anticancéreux ou anti-inflammatoires permettrait de rendre ces molécules spécifiques des levures pathogènes.

Figure montrant les poches de liaison des BDs de Candida albicans (CaBdf1 BD1 et BD2), plus larges que leur homologue humaine (Brd4 BD1). 

Ces travaux sont effectués dans la continuité du Master 2 et de la thèse d’Université de T. Rasamoelina, étudiant malgache qui dirige actuellement le Centre d’infectiologie Charles Mérieux de Tananarive.  Ce projet est financé par la Fondation Mérieux. Les résultats obtenus jusqu’à ce jour ont permis d’actualiser l’épidémiologie de ces deux mycoses endémiques à Madagascar (voir figure) et ainsi, d’obtenir, en 2017, en collaboration avec le Brésil (autre pays ayant une prévalence très élevée), l’inclusion par l’OMS de la chromoblastomycose dans la liste des Maladies Tropicales Négligées. Également, les méthodes développées de biologie moléculaire et d’identification par spectrométrie de masse permettent la confirmation mycologique des cas suspectés.   Ce projet continue et perpétue la collaboration entre l’UGA, via TIMC, le CHUGA via le service de Parasitologie-Mycologie, l’Université et le CHU de Tananarive via le service de dermatologie, et la fondation Mérieux via le Centre d’infectiologie Charles Mérieux de Tananarive. 

Epidémiologie de la Sporotrichose                                Epidémiologie de la Chromoblastomycose

Rasamoelina T, et al. Emerg Infect Dis. 2019                Rasamoelina T, et al. Emerg Infect Dis. 2020

Permanentes : Delphine Aldebert (PU), Muriel Cornet (PU-PH), Cécile Garnaud (MCU-PH) 

Non permanentes :  Marie-France Gerentes est technicienne ; Julie Muller est Ingénieure de Recherche et a été doctorante dans le groupe. 

• Epigénétique translationnelle IAB (J. Govin)

• Infection virale et Cancer IBS (C. Petosa) de l’UGA

• University of Southern California (Charles McKenna, Los Angeles, CA, USA)

• Société Conidia-Coniphy

• Université d’Antannanarivo

• South California University (Charles McKenna)

• Inrae de Jouy en Josas Mathias Richard

• Université Clermont Auvergne